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    Tau 蛋白影像時代的來臨
    發表時間:2015-06-11
     首個 PET 配體特異結合腦內病理性蛋白的報道距今已有十年。該示蹤劑,11C-Pittsburgh compound B(PIB),可以與 Alzheimer’s disease(AD)斑塊的主要成分—纖維化聚集的 amyloid-β結合,而后者是 AD 病理發生的始動事件。在此報道之后,已有數個被正電子發射核素 18F 標記的示蹤劑被商業化制造和臨床應用。
      盡管臨床應用中尚存在問題,這些示蹤劑已由美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥物管理局(European Medicines Agency)審核批準。Okamura 及同事最近在 Brain 上首先報道了 PET Tau 蛋白新示蹤劑 18F-THK5105 在人群中的研究,揭示該示蹤劑的保留與 AD 的癡呆、腦萎縮程度相關。
      由于研發、測試和證明一個新 PET 影像試劑的難度較大,10 年前關于“人腦影像新時代”的斷言過于樂觀了,但現在這個新時代已經到來。最新研發的 PET 示蹤劑可以與微管相關蛋白 Tau 結合, Tau 沉積形成了 AD 神經纖維纏結。Tau 蛋白病理性疾病還包括額顳葉退行性變和慢性創傷性腦病。
      Tau 較難作為 PET 影像的靶蛋白原因有三:(1)Tau 蛋白位于細胞內,這就要求示蹤劑必須能穿越血腦屏障和細胞膜;(2)Tau 在腦內的蛋白含量低于 amyloid-β;(3)Tau 蛋白有多個同型異構體,與微管結合的結構域重復三次(3R)還是四次(4R)代表著選擇性剪切的形式。第一個被報道的 PET tau 影像的試劑為 18F-FDDNP,已被證明其并非與 Tau 特異性結合,并且攝取相對較慢。
      在過去數年,三個研究團隊正在探究不同分子結構的、能夠結合 Tau 的 PET 示蹤劑。11C-PBB3 就是其中之一,體外實驗顯示它不僅與 AD 腦組織中神經纖維纏結、神經氈細絲和軸索斑塊形式的 Tau 結合,還可與 Pick’s disease(3R-Tau 病理)、進行性核上性麻痹和皮質基底節退行性變(4R-Tau 病理)患者組織中的 Tau 結合。
      PET 研究顯示,認知功能正常老年人海馬可以攝取 11C-PBB3,AD 患者皮質與 11C-PBB3 有廣泛的結合,這驗證了 Braak.H 和 Braak.E 對病理狀態的假設。此外,18F 標記的 T807 和 T808 也是研究的示蹤劑系列之一,這些成分顯示可與 AD 腦組織中的 Tau 而非 amyloid-β結合;體內實驗證明該系列在人腦中的穿透性較佳,PET 掃描中保留的模式也與 Braak.H 和 Braak.E 的假設相符。
      第三組 Tau 示蹤劑是 Tohoku University 研發的 18F 標記“THK”系列。該系列中最早的 18F-THK523,由 Fodero-Tavoletti 等人 2011 年報道,盡管組織學實驗中其對 Tau 蛋白的特異性選擇優于 amyloid-β,但后繼的人體 PET 實驗顯示出由皮質結合低于白質結合,引起信號檢測困難。
      近期,Okamura 及同事報道了 18F-THK5105 相關的首個人體 PET 研究,分別用 18F-THK5105 和 11C-PIB 對 8 名 AD 患者和 8 名老年對照者進行了研究。18F-THK5105 掃描 2 小時的數據顯示,AD 患者和對照組大腦皮質對示蹤劑活動的清除相似,但 AD 患者的顳葉有示蹤劑的保留;示蹤劑注射 90min 后,AD 患者下顳葉的皮質 / 小腦比率為 1.32(新皮質區的保留最高),而對照組僅為 1.09。
      盡管其它皮質區域 AD 患者的示蹤劑保留高于對照組,但橋腦無論在 AD 患者還是對照組中都是腦部信號最高的區域;一些皮質下區域,包括殼核和白質,顯示出較高的示蹤劑保留,但 AD 患者和對照組之間并無差異;在對照組中,內側顳葉區的示蹤劑保留高于新皮質區,提示內側顳葉出現神經纖維纏結,這常見于衰老情況下。
      11C-PIB 的攝取模式則顯著不同,楔前葉和前額葉皮質的攝取最高;兩種示蹤劑的攝取無統計相關性。此外,18F-THK5105 的保留與認知、磁共振容積測量之間的相關性,在 11C-PIB 中并無發現。
      以上數據支持 18F-THK5105 在 AD 研究中的應用。Okamura 等人認為,盡管樣本量較小,但 18F-THK5105 在下顳葉皮質中的保留在 AD 患者和對照者中并不重疊,提示 Tau 蛋白影像具有診斷價值。另有 THK523 不能與皮質基底節退行性變、進行性核上性麻痹和 Pick’s disease 等 Tau 病理中 Tau 沉積結合的報道,這對尋找疾病特異性生物標記物(AD)來說是好消息,但不利于尋找額顳葉退行性變綜合癥影像的生物標記物。
      腦內 18F-THK5105 與臨床對嚴重程度、磁共振對萎縮的測量相平行,盡管這只是初步發現,但與尸檢研究中神經纖維纏結的病理與 AD 患者疾病嚴重程度最為相關的觀察相一致,提示 Tau 蛋白影像可以用于檢測治療反應。最近對 PET amyloid 影像用于檢測治療效力的研究并不理想,PET amyloid 影像不能顯示出與癡呆嚴重程度抑或預測臨床治療反應有著極強的相關。
      由于 Tau 病理與癥狀相關,Tau 蛋白影像可能作為臨床療效的潛在指示、Tau 靶向治療(額顳葉退行性病變的重要目標)的生物標記物。此外,在臨床試驗的應用中,Tau 蛋白影像最利于理解 AD 的病理進展以及 AD 與衰老的鑒別?,F今的 AD 模型在許多方面存在問題,其中之一就是難以將神經退行性病變與 amyloid-β沉積區別。
      盡管早期 AD 的生物標記模型認為 amyloid-β是始動事件,但神經退行性病變中缺乏 amyloid-β,表明 AD 可能獨立于 amyloid-β,以早期 tau 病理為特征的病理框架。老年對照組中 Tau 蛋白影像示蹤劑在內側顳葉保留,提示內側顳葉的 Tau 和新皮質的 amyloid-β可能并無緊密關系,且這些蛋白與腦萎縮、低代謝和認知之間有著相關性。
      我們現在至少有了三種不同的人 Tau 蛋白影像示蹤劑。神經退行性疾病的 PET 影像正在快速發展,毫無疑問,新的 Tau 蛋白和α-synuclein 等其它蛋白的影像試劑也在其中。實際上,Okamura 等人認為另一種 Tau 示蹤劑 18F-THK5117 的藥動力學和結合特性更佳。目前尚未有 THK 系列的示蹤劑 18F-T807 與 11C-PBB3 比較的數據,除非研發 18F 標記 PBB3,否則 11C 標記的 PBB3 則難以在醫療機構中廣泛應用(11C 的半衰期太短)。
      何種示蹤劑最佳,則取決于應用目的以及未來的進一步研發。沒有完美的 PET 影像試劑,這些 Tau 蛋白示蹤劑的特異性(能與特殊形式的 Tau 結合嗎?能以非 Tau 蛋白為靶點嗎?)、敏感性(與非特異性背景結合相比,能檢測到多少的 Tau 信號?)、藥動力學(是否具有腦內高滲透性、及早穩定性產生出高質量的圖像?)及其它因素都可能各有不同。
      Tau 蛋白示蹤劑對理解 AD、研發治療手段極為重要,當我們更加了解這些示蹤劑的特性后,對非 AD 的 Tau 病理和慢性創傷性腦病的研究才會更加深入。隨著科研的快速進步,最終我們將擁有更多的技術和信息,研制出最有效的治療方法。

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